記者 朱萍 實習(xí)生 皮光宇 北京報道 近日，制藥巨頭禮來宣布阿爾茨海默?。ˋD）新藥Donanemab的三期臨床研究獲得陽性結(jié)果，能將患者臨床衰退速度減緩35%，預(yù)計2023年6月底前向FDA遞交上市申請。阿爾茨海默病協(xié)會首席科學(xué)官表示，這是迄今為止AD療法最有力的三期臨床數(shù)據(jù)。當(dāng)日禮來公司股價大漲逾6%，市值突破4000億美元。截至美東時間5月8日收盤，禮來市值4108億美元。

相比渤健/衛(wèi)材AD藥物Aducanumab、lecanemab先后獲美國FDA批準(zhǔn)上市，禮來Solanezumab和Donanemab總是落后一步。伴隨禮來產(chǎn)品成功突破三期臨床試驗，業(yè)內(nèi)人士稱，渤健/衛(wèi)材與禮來這兩隊三家的阿爾茨海默癥之戰(zhàn)即將到來。然而三期臨床試驗結(jié)果發(fā)布次日，禮來迎來股價收跌。資本市場波動背后，或是對Donanemab藥物在有效性、安全性、商業(yè)性等方面的考量。Donanemab的有效性數(shù)據(jù)略高于Lecanemab，但緊隨其后的是近1/300的死亡率。不過，有業(yè)內(nèi)人士向記者表示，Donanemab的安全性仍在可接受的范圍內(nèi)，可能不會被FDA要求標(biāo)注“黑框警告”。

據(jù)WTO最新數(shù)據(jù)，伴隨人口老齡化，到2050年癡呆癥患者將達到1.39億，其中約60%-80%是AD患者，中國約有1000萬AD患者，數(shù)量居全球之首。雖然由于發(fā)病機制尚不明確，AD藥物研發(fā)失敗率高，無數(shù)藥企折戟，但龐大的患者群體背后是巨大的未滿足的市場需求，不斷刺激藥企加碼布局。

(資料圖片僅供參考)

目前，國內(nèi)AD藥物走在比較前列的是甘露特鈉膠囊（GV-971），但該藥物卻在2022年5月提前終止國際多中心3期臨床研究。此外東陽光（600673）藥、海正藥業(yè)（600267）、通化金馬（000766）、恒瑞醫(yī)藥（600276）、先聲藥業(yè)等也都有布局。如恒瑞醫(yī)藥3月下旬宣布，其自主研發(fā)的單克隆抗體SHR-1707用于治療早期AD的Ib期臨床試驗完成了首例患者入組及給藥。

禮來新進展

2023年5月3日，禮來公司宣布其治療阿爾茨海默病的抗體藥物Donanemab（靶向N3pG的修飾化β淀粉樣蛋白斑塊）在三期臨床試驗中達到了主要終點。近1200名早期AD患者經(jīng)過18個月的治療，相比安慰劑，服用Donanemab的患者認(rèn)知衰退速度減緩了35%。當(dāng)日該公司股價大漲逾6%，市值突破4000億美元。然而次日，禮來股價收跌0.64%。

之所以引起劇烈市值波動，是因為Donanemab藥物的三期臨床數(shù)據(jù)要優(yōu)于Lecanemab藥物（衰退減緩27%）。2023年1月，渤健/衛(wèi)材的Lecanemab獲美國FDA加速審批，和先前研發(fā)的Aducanumab成為近20年由美國FDA批準(zhǔn)的僅2款A(yù)D新藥。Donanemab研發(fā)進展相對落后，此前曾憑2期臨床研究數(shù)據(jù)申請FDA加速批準(zhǔn)Donanemab，但因試驗用藥治療患者不足100名要求而被拒。

公告宣布，禮來預(yù)計于2023年6月底前向FDA遞交上市申請，以尋求加速批準(zhǔn)。在有效性方面，據(jù)bioSeedin柏思薈，禮來Donanemab在綜合數(shù)據(jù)面板上高于渤健/衛(wèi)材Lecanemab 2%。美國阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校遺傳性博士周葉斌進一步指出，禮來用的并不是業(yè)內(nèi)流行的CDR-SB指標(biāo)，而是自己設(shè)計的指標(biāo)iADRS，其數(shù)據(jù)有效性要到真正完成上市申請時才能完全驗證。

在安全性方面，靶向β淀粉樣蛋白的抗體藥物常見副作用包括水腫、出血等。在禮來公布的數(shù)據(jù)中，嚴(yán)重副作用的發(fā)生率僅為1.6%，但具體來看，水腫和出血的發(fā)生率分別是24%、31%，超過渤健的13%、17%，且有3名死亡患者，而Lecanemab在報告期內(nèi)未造成死亡。

但從整體上，Donanemab“顯著減緩認(rèn)知和功能衰退”這一臨床結(jié)果為Aβ假說研發(fā)帶來了新的曙光。

自1906年阿爾茨海默病被首次描述，人類與這一疾病的斗爭已延續(xù)100多年，然而由于病因復(fù)雜，疾病機制尚未完全明確，目前仍無法治愈。據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會官網(wǎng)介紹，AD是一種起病隱匿、呈緩慢漸進性加重的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失認(rèn)、視覺空間損害、執(zhí)行功能障礙、人格和行為改變，多發(fā)于65歲以上老人，被視為引起老年人死亡的“第四大病因”。

世界衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)顯示，全球有超過5500萬癡呆癥患者，其中AD的患者約占60%-80%。且患者數(shù)量正以每年新發(fā)近1000萬例的速度不斷增長，相當(dāng)于每3秒就有1人患病。在中國，預(yù)計AD患者人數(shù)將從2020年的1000萬增加到2050年的4000萬以上。

不僅AD患病人數(shù)持續(xù)增加，《2022年世界阿爾茨海默病報告》還指出AD的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)與其嚴(yán)重程度密切相關(guān)：輕、中、重度AD患者每年的社會成本分別為16000、27000和36000美元。世界衛(wèi)生組織估計2019年全球AD社會成本高達1.3萬億美元，約一半成本源自于無報酬非正式護理的經(jīng)濟價值。

龐大的患者群體背后是巨大的未滿足的市場需求，不斷刺激藥企加碼布局。30多年前，首款A(yù)D藥物進入臨床試驗，在隨后的十余年時間里，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了5款相關(guān)治療AD的藥物，包括膽堿酯酶抑制劑（他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏）和谷氨酸受體拮抗劑（美金剛），但這些藥以癥狀緩解為主，對于AD疾病進展無能為力。直到2021年11月，美國FDA批準(zhǔn)Aducanumab首個疾病修正類藥物上市申請，藥物研發(fā)才有進一步進展。

據(jù)行業(yè)媒體指出，目前藥企研發(fā)主要基于AD兩大病理假說——Aβ假說（β淀粉樣蛋白過度生成并聚集成淀粉樣斑塊）和tau蛋白假說（Tau蛋白過度磷酸化后錯誤折疊形成神經(jīng)纖維纏結(jié)），淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)相互協(xié)同導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡引發(fā)AD。學(xué)術(shù)界大多認(rèn)為Aβ假說是AD發(fā)病的起始步驟，隨后導(dǎo)致tau沉積、神經(jīng)元和突觸的丟失和認(rèn)知能力的下降。此前，該領(lǐng)域基礎(chǔ)核心論文涉嫌造假，北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任孫永安向記者指出，Aβ學(xué)說本身還是有基礎(chǔ)的，現(xiàn)在受質(zhì)疑更多的是Aβ*56。

Aβ假說的提出距今已有30多年，但臨床試驗屢屢碰壁。自2000年Aβ疫苗AN1792進入臨床二期開始，二十余年間Aβ靶點藥物研發(fā)幾乎覆沒，使假說蒙上一層陰影。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，lecanemab是渤健和衛(wèi)材在Aduhelm之后推出的第二款靶向Aβ淀粉樣蛋白的AD藥物，為Aβ假說提供堅定支撐。

無疑，繼Lecanemab上市，Donanemab3期的試驗結(jié)果，為Aβ假說研發(fā)再度注入了強心劑。

前仆后繼，誰與爭鋒？

阿爾茨海默病藥物研發(fā)失敗率高居不下，被稱為“藥物開發(fā)史上的最大黑洞”。

在此次禮來的臨床進展之前，阿爾茨海默病研發(fā)領(lǐng)域經(jīng)歷過太多失敗和終止，近年來處于活躍狀態(tài)并由工業(yè)資助的藥物臨床試驗（即全球藥企正在進行的臨床試驗）的失敗案例比比皆是。美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，全球累計在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率超過99%。相比人類尚未攻克的另一難題——癌癥，AD藥物的研發(fā)成功率僅是其1/47。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任醫(yī)師王剛教授指出，阿爾茨海默病的發(fā)病機制尚不明確。目前作為研發(fā)熱點的抗Aβ和抗tau蛋白藥物，可能會基于錯誤的病理生理學(xué)機制，或因藥物未參與到所要靶向AD患者的靶點等原因，導(dǎo)致AD藥物研發(fā)失敗率較高，企業(yè)頻頻受挫。在2018年至2019年間，武田、禮來、羅氏、衛(wèi)材三期臨床試驗接連失敗之后，阿爾茨海默病的三期臨床試驗數(shù)量大幅縮水，阿爾茨海默病相關(guān)藥物的研發(fā)也被認(rèn)為是投入巨大且失敗率極高的領(lǐng)域。

自2003年以來全球有3個AD新藥療法獲批上市。第一個是綠谷制藥的甘露特鈉膠囊（商品名“九期一”，代號GV-971），經(jīng)22年的研發(fā)，于2019經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。該藥用于輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。但自上市以來，九期一的療效一直備受質(zhì)疑。2022年5月13日，綠谷制藥官方公告稱，受新冠疫情和融資未能到位的多重影響，提前終止甘露特鈉膠囊在國際多中心Ⅲ期臨床研究。至于是因療效不佳被迫停止試驗還是由于資金困難也未可知。

第二個是2021年6月FDA加速審批上市的渤健單抗藥物aducanumab，用于治療阿爾茨海默病源性輕度認(rèn)知障礙及輕度阿爾茨海默病。這是自2003年以來，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的首個阿爾茨海默病治療新藥，也是首個能阻止疾病進展的藥物，但飽受安全性和有效性爭議，隨后上市申請被歐洲、日本拒絕，并掉出美國全面醫(yī)療保險覆蓋的范圍。

第三個則是衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的在研藥物lecanemab，2022年9月27日該藥物在三期驗證臨床試驗中達到主要終點和關(guān)鍵性次要終點。試驗18個月后，與安慰劑相比，服用lecanemab的患者認(rèn)知能力衰退減緩27%。

隨后，禮來與衛(wèi)材/渤健你追我趕，持續(xù)爭鋒。目前，國內(nèi)仍有許多投入AD藥物研發(fā)的A股上市公司。例如陽光諾和目前在研仿制藥中包括一款針對阿爾茨海默病的藥物，公司計劃投資總金額1280萬元，并已取得藥品注冊證書。陽光諾和表示，其研制的是化學(xué)仿制藥4類藥，在歐美銷售情況可觀，隨著我國人口老齡化加劇以及年輕人對貼劑的認(rèn)可度不斷提高，該產(chǎn)品在我國的市場前景廣闊。

此前，中科院上海藥物所與江蘇康緣藥業(yè)（600557）股份有限公司達成合作協(xié)議，實現(xiàn)了氟諾哌齊研發(fā)的成果轉(zhuǎn)讓，據(jù)2017年剛達成合作時上海藥物研究的預(yù)測，如果研發(fā)成功，將會極大地滿足現(xiàn)在臨床抗AD藥物短缺的緊迫臨床需求。目前，這一化學(xué)創(chuàng)新藥氟諾哌齊片正處于二期臨床研究。

2023年1月20日，人福醫(yī)藥（600079）發(fā)布公告稱，鹽酸美金剛緩釋膠囊已被納入國家醫(yī)保目錄，該藥用于治療中重度至重度阿爾茨海默型癡呆。據(jù)悉，人福醫(yī)藥的鹽酸美金剛緩釋膠囊于2020年4月向國家藥品監(jiān)督管理局提交了該藥品的注冊申請并獲得受理，于2021年4月獲得FDA批準(zhǔn)。

根據(jù)阿爾茨海默病防治協(xié)會網(wǎng)發(fā)布的《2022年中國阿爾茨海默病知曉與需求現(xiàn)狀調(diào)查》，1985年-2019年我國阿爾茨海默病患病率持續(xù)增長并且大幅上升，根據(jù)預(yù)測，隨人口老齡化加快，2050年阿爾茨海默病患病率在4.57%-21.77%之間，患病人數(shù)在2765萬-9194萬之間。盡管阿爾茨海默病藥物是公認(rèn)的研發(fā)黑洞，但其潛在的市場規(guī)模對于藥企來說仍然有十足的吸引力，多家企業(yè)投入AD藥物研發(fā)的熱情不減。